关于可降解生物材料的试验

合成高分子材料具有质轻、强度高、化学稳定性好以及价格低廉等优点，与钢铁、木材、水泥并列成为国民经济的四大支柱[1]。然而，在合成高分子材料给人们生活带来便利、改善生活品质的同时，其使用后的大量废弃物也与日俱增，成为白色污染源,严重危害环境,造成地下水及土壤污染,危害人类生存与健康，给人类赖以生存的环境造成了不可忽视的负面影响[2]。另外，生产合成高分子材料的原料——石油也总有用尽的一天，因而，寻找新的环境友好型材料，发展非石油基聚合物迫在眉睫，而可生物降解材料正是解决这两方面问题的有效途径。

　　1.可生物降解材料定义及降解机理

生物降解材料,亦称为“绿色生态材料”,指的是在土壤微生物和酶的作用下能降解的材料。具体地讲,就是指在一定条件下,能在细菌、霉菌、藻类等自然界的微生物作用下,导致生物降解的高分子材料[3]。理想的生物降解材料在微生物作用下,能完全分解为CO2和H2O。

生物降解材料的分解主要是通过微生物的作用,因而,生物降解材料的降解机理即材料被细菌、霉菌等作用消化吸收的过程。

首先,微生物向体外分泌水解酶与材料表面结合,通过水解切断表面的高分子链,生成小分子量的化合物,然后降解的生成物被微生物摄入体内,经过种种代谢路线,合成微生物体物或转化为微生物活动的能量,最终转化成CO2 和H2O[4]。在生物可降解材料中,对降解起主要作用的是细菌、霉菌、真菌和放线菌等微生物,其降解作用的形式有3种[5]: 生物的物理作用,由于生物细胞的增长而使材料发生机械性毁坏；生物的生化作用,微生物对材料作用而产生新的物质；酶的直接作用,微生物侵蚀材料制品部分成分进而导致材料分解或氧化崩溃。

　　2.可生物降解材料的分类及应用

根据降解机理生物降解材料可分为[6]生物破坏性材料和完全生物降解材料。生物破坏性材料属于不完全降解材料,是指天然高分子与通用型合成高分子材料

共混或共聚制得的具有良好物理机械性能和加工性能的生物可降解材料,主要指掺混型降解材料；完全生物降解材料主要指本身可以被细菌、真菌、放线菌等微生物全部分解的生物降解材料,主要有化学合成型生物降解材料、天然高分子型和微生物合成型降解材料等。

2.1掺混型生物降解材料

掺混型生物降解材料是指将两种或两种以上高分子物（其中至少有一种组分具有生物可降性)共混复合制得的生物降解高分子材料。选用的生物降解组分大多采用淀粉、纤维素、木粉等天然高分子,其中又以淀粉居多。目前已工业化的产品为美国Warn-er Lambert公司的“Novon”。“Novon”是以变性淀粉为主, 且配有少量其他生物降解性添加剂的高淀粉含量(含量大于90%)的天然聚合物材料, 可完全生物降解, 且分解速率在一年之内可控。另外,“Novon”可采用挤出、注塑、层压、吹塑等成型加工方法, 产品广泛应用于垃圾袋、购物袋、一次性食品容器、医疗器材、缓冲发泡制品等[7]。

2.2 化学合成型生物降解材料

化学合成型生物降解材料是指利用化学方法合成制造的生物降解材料。此类高分子材料大多是在分子结构中引入具有酯基结构的脂肪族(共)聚酯, 在自然界中酯基容易被微生物或酶分解。目前已开发的主要产品有聚乳酸、聚己内酯( PCL) 、聚丁烯琥珀酸酯( PBS) 等。

聚乳酸具有优良的生物相容性和可吸收性,无毒、无刺激性,它在自然界中能完全分解为CO2和H2O,对环境无污染,是目前最有前途的可生物降解的聚合物之一。聚乳酸用途广泛, 目前已被应用于生物医用高分子、纺织和包装等行业。 聚己内酯(PCL)具有优良的生物相容性、记忆性以及生物可降解性等,其产品多集中在医疗和日用方面,如矫正器、缝合线、绷带、降解塑料等。

2.3 天然高分子型生物降解材料

天然高分子生物降解材料是利用生物可降解的天然高分子如植物来源的生物物质和动物来源的甲壳质等为基材制造的材料,植物来源包括细胞壁组成的纤维素、半纤维素、木质素、淀粉、多糖类及碳氢化合物,动物来源主要是虾、螃蟹等甲壳动物[8]。

此类降解材料原料来源丰富,可完全生物降解,而且产物安全无毒性,日益受到重视。然而,天然高分子材料虽具有完全生物降解性,但是它的热学、力学性能差,不能满足工程材料的性能要求,因此目前的研究方向是通过天然高分子改性,得到有使用价值的天然高分子降解塑料。

2.4 微生物合成型生物降解材料

微生物合成型生物降解材料是指以有机物为碳源,通过微生物的发酵而得到的生物降解材料,主要包括微生物聚酯和和微生物多糖,其中微生物聚酯方面的

研究较多[9]。材料是含碳为主的聚合物,当其进入环境后,微生物可把其作为自己的营养物质而分解、消化、吸收,通过发酵合成高分子聚酯,并将其以颗粒状存在菌体内。目前常见的生物合成生物降解材料有生物聚酯(PHA)和聚羟基丁酯(PHB)[10]。

PHA具有类似于塑料的物化特性并具有可控的生物可降解性。美国宝洁公司已经开发成功了作为缝合线、无纺布和各种包装用材料的PHA系列产品及其多种应用。目前,PHA在全球的研究主要集中在利用其生物可降解性、生物相容性等特征,开发在医疗、制药、电子等高附加值领域的用途。PHB是一种硬而脆的热塑性聚合物,其常温下的力学性能与PP相当,导致PHB这种力学性能的主要原因应为结晶度和结晶形态。

　　3.存在问题

近年来,国内外可生物降解材料得到了很快的发展。尤其是一次性使用材料制品,如可降解食品包装袋、饮料瓶、农用薄膜等已实现了工业化生产。但是目前可生物降解材料的开发和应用还存在以下的一些问题:

(1)市场应用。由于生产可降解材料的成本偏高,造成其在市场中价格偏高, 这样就给可降解材料的推广造成了很大的影响。

(2)技术与工艺。与传统塑料相比,可降解材料存在抗水性差、力学性能差和加工性能差的问题,很难满足工业化生产要求。另外,降解材料准确的降解时控性,用后快速降解性、彻底降解性以及边角料的回收利用技术等还有待进一步提高和完善。

(3)降解材料的标准及试验评价方法。对生物降解材料,世界上尚没有统一的试验评价方法,识别标志和产品检测技术,致使缺乏正确统一的认识和确切的评价,产品市场比较混乱,真假难辩。

　　4.展望

近年来,随着原料生产和制品加工技术的进步,可生物降解材料备受关注, 成为可持续、循环经济发展的焦点。目前我国生物降解材料开发和应用领域,在自主知识产权、创新型产品等方面的研发能力、投入量等方面均有待提高,生物降解材料的回收处理系统还有待完善。为了更好的实现可生物降解材料的产业化,今后还应该在以下几个方面做出努力:一是建立快速、简便的生物降解性的评价方法,反映降解材料在自然界中生物降解的实际情况；二是进一步研究可生物降解材料的分解速率、分解彻底性以及降解过程和机理, 开发可控制降解速率的技术；三是通过结构和组成优化、加工技术及形态结构控制等,开发调控材料性能新手段；四是为了提高与其他材料的竞争力,必须研究和开发具有自主知识产权的新方法、新工艺和新技术,简化合成路线,降低生产成本,参与国际竞争。

生物可降解材料在医学上的应用

　　1、生物可降解材料的定义

生物材料是以医用为目的，用于和活体组织接触，且具有功能的无生命材料。

　　2、生物可降解材料的分类

2.1天然可降解性高分子材料

主要有胶原、明胶、甲壳糖、毛发、海藻酸、血管、血清纤维蛋白、聚氨基酸等。 最大优点是降解产物易于被吸收而不产生炎症反应，但存在力学性能差的弱点。

在自然界，通过二氧化碳、水、微生物和阳光周而复始地合成天然材料，生物界奇妙的遗传技术将材料的优良特性一代一代地传递下去。聚乳酸纤维循环图

2.2合成可降解性高分子材料

是目前组织工程用生物材料的主要研究对象，其中以聚交酯系列材料为主；

这类材料降解速度和强度可调，容易塑型和构建高孔隙度三维支架；

这类材料本质缺陷在于其降解产物的集中释放容易产生炎症反应，会使培养环境酸度过高。 该类材料对细胞亲和力弱，往往需要物理方法或加入某些因子才能黏附细胞。

　　3、 生物可降解材料的医学用途

3.1 人体可吸收缝合线

3.1.1羊肠线

羊肠线是一种传统的可被人体降解吸收的体内缝合线。

但它的机械强度损失快，分解速度过快，在人体内的吸收周期约为15天左右，而人体内脏器官的外科手术刀口往往难以在此期间愈合。

此外羊肠线的缝合和打结不太容易，必须用湿的缝合线缝合伤口，易引起组织发炎，并容易产生抗原抗体反应，在体内的适应性还不理想。国外早在80年代初，已基本不使用羊肠线。

3.1.2胶原纤维

胶原材料取自于牛跟腱，通过加工可以制成海绵状轻质片。这是一种适应性很强的敷垫药物材料，能促使肉芽组织的生长，参与组织的修复，具有良好的止血作用。

80年代研制出胶原材料缝合线，但由于吸收期较短，目前只能用于表皮缝合，而不能用于人体脏器缝合。此外由于它的强度、手感都难以与PGLA匹敌，所以胶原缝合线的市场份额不大。 胶原材料仅在患处局部降解、吸收。经局部白细胞和巨噬细胞的蛋白酶消化所产生的氨基酸被瘢痕组织利用，作为修复组织的原料。

3.1.3聚己内酯（PCL）

聚己内酯（PCL）是一种无毒、具有良好生物相容性和血液相容性的生物降解材料，近年来广泛应用于现代医学中 。

通常认为，要进入商业流通渠道的生物降解材料的热稳定温度应不低于60°C，而PCL在60°C之前就已经软化熔融，这严重影响了它在医药领域的应用。

3.1.4聚乳酸（PLA）

聚乳酸（PLA）是一种比较实用的生物降解材料。它的原料是淀粉和纤维素等，属于绿色产品，因此深受环境保护者的关注。乳酸在自然条件下容易生物降解而不带来任何环境问题，因此PLA在自然界中看不到。

与其它可降解聚合物相比，在自然条件下PLA显示出相当慢的降解速率。通过对PLA的改性可以控制其降解速率。

PLA降解的早期阶段被认为是化学水解，因此加入一些亲水性成分到聚合物中可以加速PLA的降解。另外一种方法是通过共混降低PLA的结晶度以达到同样目的。

3.1.5聚乙醇酸（PGA）

（PGA）纤维由于强度较高、无毒性，与机体相容性良好，作为缝合线已在临床得到应用。 但由于PGA柔性较差，作为手术缝合线可能会给人体组织带来损伤。

3.1.6聚乳酸乙醇酸共聚物（PGLA）

聚乳酸乙醇酸（PGLA）共聚物是采用高新化工技术，由乳酸和乙醇酸按一定配比共聚所得到的

一种新型高聚物材料。

由于PGLA具有良好的抗张强度、生物相容性和良好的降解性，对人体无毒、无积累，所以经再

加工可制成人体可吸收医用缝合线。它是一种在医学上很有应用前景的高分子生物医用材料，因此具有极高的商业价值和社会效益。

PGLA共聚物纤维具有强度较高、伸长适中、无毒性、无刺激、生物相容性好、柔韧性好，吸收

周期为60～75天。

PGLA共聚物随着其共聚比例的不同形成了多种产品，可用于不同场合。一般来说，用于生产医

用缝合线的原料希望其结晶度小些。而用于正骨材料则希望其强度大些。

3.1.7二氧环己酮聚合物（PDS）

美国Ethicon公司于70年代后期又开发了商品名为PDS的聚对二氧环己酮单纤维缝合线。 由于PDS大分子链中有醚键，分子链柔性大，故可制成各种尺寸的单丝缝合线。

与PGLA相似，PDS在体内靠水解来降解。

3.2伤口敷料

3.2.1甲壳质及其衍生物

1823年－Odier从虾、蟹壳中得到了含氮很高的类纤维多糖物质，并命名为甲壳质。

1859年－Rouget将CHITIN用浓碱加热处理，得到了脱乙酰化甲壳质，即甲壳胺。

甲壳质及其衍生物具有独特的无毒、抗菌、良好的生物相容性、良好的可吸收性以及抗炎、不

过敏、能促进伤口愈合等优异的生物特性。

3.2.2骨胶原纤维

骨胶原纤维是通过重新组构牛屈肌腱的骨胶原悬浮液制成的。

作为医用材料的特点在于：生物适应性优良、无抗原性、生物体吸收性良好等，因此国内外正

将其开发和应用于伤口保护。

3.2.3海藻酸

海藻酸是从海藻植物中提炼的多糖物质。

当海藻酸用于伤口接触层时，它与伤口之间相互作用，会产生海藻酸钠、海藻酸钙凝胶。这种

凝胶是亲水性的，可使氧气通过而细菌不能通过，并促进新组织的生长。

3.3 骨钉－聚乳酸（PLA）

传统的骨钉为金属材料，但需进行二次手术。

以乳酸聚合物为材料的新型骨钉表面有造型，能够牢牢地固定住骨头，其稳定性和安全性完全可与钛合金媲美。

采用聚乳酸为骨钉原料，这种新型螺钉可以在人体内经过2～5年的时间后自行分解，避免了骨折患者进行二次手术。

这种可被人体吸收的骨钉安全程度不亚于原先一般骨外科医生所使用的钛合金骨钉，并且新型骨钉不像钛合金骨钉那样容易受到温度及气候的影响。

聚乳酸骨钉尤其适用于小骨和软骨的固定。

新骨钉固定后同样可用X光观察外科手术成功与否。

材料昂贵，骨钉成本偏高。

3.4 血管支架－聚乳酸（PLA）

血管内支架植入术是目前用于治疗血管狭窄性病变最为快捷有效的方法之一。

传统的金属支架会对血管的慢性损伤和机械性刺激，成为临床亟待解决的'问题。

采用聚乳酸制作支架基杆，通过材料改性控制支架在体内的降解时间，使支架在完成血管的支撑后自然降解为二氧化碳和水排出体外，对人体无任何不良影响。

3.5 组织工程支架

“组织工程”一词是美国国家科学基金会于1987年正式提出和确定的。目前，美国已有相当数量的研究机构、大学以及许多公司参与了组织工程的研究，发展迅猛，在许多方面取得了重大进展。 组织工程载体材料的研究主要涉及两方面的内容：生物可降解材料的选用和多孔载体材料的制备。

3.6其它－药物可控缓释、治肝癌用的栓塞剂

　　1、引言 生物可降解的金属材料已经收到近年来越来越多的关注。

由于生物降解性金属材料，所带来的负面效应的永久在体内存在的植入物的减少，如炎症引起的心血管支架，再狭窄和应力遮挡引起的骨科植入物。镁合金和铁合金两种生物降解这是研究人员所关注的金属。动物实验[1-7]和临床试验的[8-11]已经证明的安全性和可行性生物可降解金属作为植入物，但同时有些缺点也暴露无遗。尽管巨大的这两种合金，快速降解率的潜力镁为基础的生物医学植入物和缓慢降解在铁基生物医学植入率生理环境中施加严格的限制许多临床应用。为了开发新种合金和评估的生物腐蚀特性材料，有一定的体外腐蚀系统应建立了可以模拟的降解过程金属植入物在体内。

体外腐蚀试验模拟并评估在体内通过一系列的体外方法，可降解过程如电化学测试，失重试验和氢进化试验。研究人员在体外构建不同各种电解质溶液和模拟系统样品表面的不同比例，以溶液的体积，这会导致数据的不可比性。因此，除了主观处理的材料，如元件的选择，表面涂层，并且处理技术，客观条件应尽可能一致可能和接近体内条件。为了建立一个更合适的体外试验系统中，四个方面进行了讨论如下：1）电解质溶液选择; 2）表面粗糙度的影响力;3）测试方法：电化学测试和浸泡试验;4）评价腐蚀速率的方法.

　　2、可生物降解合金的腐蚀机理

2.1镁合金

镁的溶解在水环境中一般通过电化学与水反应所得产生的Mg（OH）2和H2 [ 13 ]。全面腐蚀镁合金的反应还没有被研究系统。然而，这是合理的预期镁合金的腐蚀反应是类似的纯镁。李等人[ 14 ]报道的主要腐蚀产品的镁合金在体内和体外Mg（OH）2。在体外培养体系中，腐蚀过程主要包括化学反应如下：

Mg→Mg2+ + 2e(1) 2H2O+2e→H2↑+2OH(2) Mg2++2OH→Mg(OH)2↓ (3)

Li等[14]揭示了腐蚀过程并且在随后的羟基磷灰石的形成镁钙的在合金/水溶液生物腐蚀模型接口，如图1所示。也可以用该模型描述其它镁合金的腐蚀过程。

2.2 Fe合金

从析氢反应不同镁合金，Fe合金出现氧化吸收腐蚀在水性环境中。基于该浸泡在汉克的解决方案中的Fe的测试结果，该降解的作用机理是通过moravej等人的建议[ 15 ]如下。 当铁浸渍在溶液中或暴露于该溶液流，它被氧化成Fe2 +的基础上反应式如下： Fe → Fe2+ + 2e(4)

一些Fe2 +的可以下转化为Fe3+碱性pH和氧的环境条件Hank溶液和Fe（OH）3的制备： 1/2O2 + H2O + 2e→ 2OH(5) Fe2+ + 2OH→ Fe(OH)2(6)

Fe2+ → Fe3+ + e (7)

Fe3+ + 3OH→ Fe(OH)3(8)

当溶液被充气并且在存在氯离子，铁（OH）3的水解和针铁矿（α-FeO的（OH））沉淀。 Fe（OH）2会再与FeO的一部分反应（OH）和磁铁矿形成：

Fe(OH)2 + 2FO(OH) → Fe3O4 + H2O(9)

从溶液中析出的Ca和P元素随着氢氧化物和氧化物形成的表面铁负责的最初几天之后减少。图2示出的Fe-Mn的降解机理在修改的降解动态试验过程中合金Hank溶液。

图1.合金/溶液腐蚀的接口原理图：（a）Mg和Mg2Ca相之间的电偶腐蚀；（b）部分保护膜覆盖Mg2Ca合金表面；（c）将镁吸附的氯离子（OH）2为氯化镁；（d）羟基磷灰石的形成由消耗的Ca2 +和3PO4；（e）瓦解掉颗粒形状的残留体衬底

图2 -Mn系合金的腐蚀机理：（a）初始腐蚀反应;（b）氢氧化物层的形成;（c）坑的形成;钙/磷层（d）的形成

　　3.体外腐蚀测试系统

3.1 电解质溶液的选择

通过体外试验获得体内的腐蚀数据，最重要的因素是合适的电解质解决方案系统。各种溶液的系统已经在过去的十年里用来模拟体液。该主要类型的解决方案，包括：0.9％NaCl水溶液解决方案，SBF（模拟体液），汉克的，PBS（磷酸盐缓冲盐水），DMEM培养基等。表1总结了不同的模拟人体的组成。

材料显示不同的腐蚀行为的不同的解决方案。表2列出了电化学数据AZ91镁合金在不同模拟人体的解决方案。服用AZ91D例如，腐蚀电流密度（Jcorr）（22.5μA/cm2）在0.9％NaCl水溶液解决方案由姚等人测试过[20]小于（297在汉克的Song等人[21]一个测试μA/cm2）数量级。即使在类似的解决方案，结果可能有很大的差距。在M-SBF的Jcorr为65.7μ

A/cm2[17]，而在M-SBF是0.705μA/cm2[22]。这样的电解质溶液中的某些组合物是必不可少的到测试系统。

表1组成的不同模拟体液

表2 AZ91合金在各种电化学数据模拟体解决方案